初级药师考试辅导-相关专业知识-灭菌制剂与无菌制剂

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1、初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 1 页 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂 一、灭菌与无菌制剂常用的技术一、灭菌与无菌制剂常用的技术 （一）灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类（一）灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 灭菌制剂与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。 常用术语如下： 灭菌系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段； 灭菌法系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术； 灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌系指在任一指定物体、介质

2、或环境中，不得存在任何活的微生物； 无菌操作法系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或 技术； 无菌制剂系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制 剂。 防腐系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌； 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 消毒系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 （二）物理灭菌技术 1.干热灭菌法 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌 法。火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭

3、菌的方法，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与 用具的灭菌，不适合药品的灭菌；干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法，适用于耐高温的玻璃 和金属器具以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭 菌，一般规定为：135145灭菌 35 小时；160170灭菌 24 小时；180200灭菌 0.51 小时。 2.湿热灭菌法 湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。包括热压灭菌法、流通 蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。 （1）热压灭菌法：系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可 靠，能杀灭所

4、有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。116（67kPa）、40 分钟；121（97kPa）、30 分钟；126（139kPa）、 15 分钟。 影响湿热灭菌的主要因素有：微生物的种类与数量；蒸汽性质；药品性质和灭菌时间；其他 蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸汽。 （2）流通蒸汽灭菌法：系指在常压下，采用 100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为 3060 分钟。 （3）煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为 3060 分钟。 （4）低温间歇灭菌法：该法适合于不

5、耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。 3.过滤灭菌法 过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法适合于对热不稳定的药物溶液、气 体、水等物品的灭菌。常用的除菌过滤器有： 0.22m 或 0.3m 的微孔滤膜滤器和 G6（号）垂熔玻璃滤器。 4.射线灭菌法 射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 （1）辐射灭菌法：系指采用放射性核素（60Co 和 137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。适 合于热敏物料和制剂的灭菌。 （2）微波灭菌法：采用微波（频率为 300MHz300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识

6、相关专业知识 第 2 页 该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。 （3）紫外线灭菌法：系指用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合于照射物表面灭菌、无菌 室空气及蒸馏水的灭菌。 （三）化学灭菌法 化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。 1.气体灭菌法 气体灭菌法系指采用气态杀菌剂 （如环氧乙烷、 甲醛、 丙二醇、 甘油和过氧乙酸蒸气等） 进行灭菌的方法。 2.液体灭菌法 液体灭菌法系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用于其他灭菌法的辅助措施，适合 于皮肤、无菌器具和设备的消毒，如 75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2

7、%苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂 溶液等。 （四）无菌操作法 无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、 眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。 1.无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌 常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。 （1）甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。 （2）紫外线灭菌：是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。 （3）液体灭菌：是无菌室较常用的辅助灭菌方法，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭 菌。 2.无菌操作无菌操作 无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作

8、的主要场所。 3.灭菌参数（灭菌参数（F 值和值和 F0值）值） F 与 F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。 （1）D 值：在一定温度下，杀灭 90%微生物（或残存率为 10%）所需的灭菌时间。D 值随微生物的种 类、环境和灭菌温度变化而异。 （2）Z 值：降低一个 lgD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度或在相同 灭菌时间内，杀灭 99%的微生物所需提高的温度。 （3）F 值：在一定灭菌温度（T）下给定的 Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的 Z 值 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。 （4）F0值：在一定灭菌温度（T）、Z 值为 10所产

9、生的灭菌效果与 121、Z 值为 10所产生的灭 菌效果相同时所相当的时间 （min） 。 鉴于 F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一， 该数值更为精确、 实用。 影响 F0值的因素主要有：容器大小、形状及热穿透性等；灭菌产品溶液性质、充填量等；容器 在灭菌器内的数量及分布等。该项因素在生产过程中影响最大，故必须注意灭菌器内各层、四角、中间位 置热分布是否均匀，并根据实际测定数据，进行合理排布。 计算、设置 F0值时，应适当考虑增加安全系数，一般增加理论值的 50%，即规定 F0值为 8 分钟，实际 操作应控制在 12 分钟。 二、注射剂（小容量注射剂） （一）注射剂的分类和给药途径 注

10、射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临 用前配成液体的无菌粉末或浓溶液等类型。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应 用最广泛的剂型之一。 1.注射剂的分类 （1）溶液型：包括水溶液和油溶液，如安乃近注射液、二巯丙醇注射液等。 （2）混悬型：水难溶性或要求延效给药的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松注射液、鱼精 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 3 页 蛋白胰岛素注射液、喜树碱静脉注射液等。 （3）乳剂型：水不溶性药物，根据需要可制成乳剂型注射液，如静脉营养脂肪乳注射液等。 （4）注射用无菌粉末

11、：亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂， 如青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类粉针剂等。 2.注射剂的给药途径 （1）皮内注射：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在 0.2ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 （2）皮下注射：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般用量为 12ml。皮下注射剂主要是水溶液。 （3）肌内注射：注射于肌肉组织中，一次剂量为 15ml。注射油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延 效作用，且乳浊液有一定的淋巴靶向性。 （4）静脉注射：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊 液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射。

12、（5）脊椎腔注射：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不得超过 10ml。由于神经组织比较敏感， 且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH 在 5.08.0 之间，注入时应缓慢。 （6）动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。 （7）其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。 （二）注射剂的特点和一般质量要求 1.注射剂的特点 药效迅速、作用可靠；可用于不宜口服的药物；发挥局部定位作用；注射给药不方便 且注射时疼痛；制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。 2.注射剂的一般质量要求 无菌；无热原；不得有肉眼可见的浑浊或异物；

13、不能引起对组织的刺激性或 发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全；渗透压要求 与血浆的渗透压相等或接近， 供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性； pH 要求与血液相等或接近 （血 液 pH 约 7.4），一般控制在 49 的范围内；要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存 期内安全有效；降压物质必须符合规定，确保安全。 （三）注射（三）注射剂的处方组分剂的处方组分 1.注射用原料注射用原料 2.注射用溶剂注射用溶剂 （1）注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，故又称重蒸馏水灭菌注射用水为经灭菌后 的注射用水；纯化水为原水经蒸馏法

14、、离子交换法、电渗析法及反渗透法或其他适宜的方法制得的供药 用的水。 （2）注射用油：中国药典规定注射用油的质量要求为：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在 10时应保持澄明；碘值为 79128；皂化值为 185200；酸值不得大于 0.56。常用的 有：植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯； 其他注射用非水溶剂有丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇等，由于能与水混溶， 一般可与水混合使用，以增加药物的溶解度或稳定性。 3.注射剂主要附加剂 附加剂在注射剂中的主要作用是：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解 度；抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意；减轻疼痛或对

15、组织的刺激性等。注射剂常用附 加剂主要有：pH 和等渗调节剂、增溶剂、局部麻醉剂、抑菌剂、抗氧化剂等。 4.注射剂的等渗与等张调节 等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念；等张溶液系 指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺 激性或溶血等。常用渗透压调整的方法有：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。 （1）冰点降低数据法）冰点降低数据法：一般情况下，血浆冰点值为-0.52。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低 到-0.52，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下式计算。 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第

16、 4 页 式中，W 为配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的量（%，g/ml），a 为未经调整的药物溶液的冰点下降 度数，b 为等渗调节剂溶液的冰点下降度数。 例 1.配制 2%盐酸普鲁卡因注射液 100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 已知：2%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度（a）为 0.12 2=0.24。 1%氯化钠溶液的冰点下降度（b）为 0.58，代入上式得： 即，配制 2%盐酸普鲁卡因注射液 100ml 需加入氯化钠 0.48g。 （2）氯化钠等渗当量法：）氯化钠等渗当量法：是指与 1g 药物呈等渗的氯化钠的质量。等渗调节剂的用量可用下式计算。 W=0.9%V-EX 式中，W

17、 为配制等渗溶液需加入的氯化钠的量（g），V 为配制溶液的体积（ml），E 为 1g 药物的氯 化钠等渗当量，X 为溶液中药物的量（g）。 例 2.配制 2%盐酸麻黄碱注射液 200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖。 已知：1g 盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为 0.28，无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为 0.18。 设：采用氯化钠调节盐酸麻黄碱溶液等渗，需加入的氯化钠量为 X；采用葡萄糖调节盐酸麻黄碱溶液 等渗，需加入的葡萄糖量为 Y。 W=0.9% 200-0.28 （2% 200）=0.68（G） （3）等张调节：）等张调节：等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦

18、不一定等渗。 （四）注射剂的工艺流程 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包 装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。 （五）注射用水的质量要求及其制备 1.注射用水的质量要求 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。其质量要求 在中国药典中有严格规定，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不 挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定 pH 应为 5.07.0，氨含量不超过 0.00002%，热原检查 应符合规定，并规定应于制备后 12 小时内使

19、用。 2.注射用水的制备 （1）原水处理：原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。 1）离子交换法：本法利用离子交换树脂可以除去绝大部分阴、阳离子。 2）电渗析法：当原水含盐量高达 3000mg/L 时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。 它可不用酸碱处理，故较离子交换法经济。 3）反渗透法：国内目前主要用于原水处理。 （2）蒸馏法：本法是制备注射用水最经典的方法，主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压 式蒸馏水器。 （六）热原 热原是微生物的代谢产物，注射后能引起人体体温异常升高的物质。热原是微生物的一种内毒素，存 在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白

20、质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分， 因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖组成因菌种不同而不同。 1.热原的性质 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 5 页 （1）耐热性 （2）过滤性 （3）水溶性 （4）不挥发性 （5）其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些 表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。 2.热原的主要污染途径 （1）注射用水：是热原污染的主要来源 （2）原辅料 （3）容器、用具、管道与设备等 （4）制备过程与生产环境 （5）输液器具 3.热原的去除方法 （1）高温法）高温法：凡能经受高温加热处

21、理的容器与用具在洗净后，于 250加热 30 分钟以上，可破坏热原。 （2）酸碱法：）酸碱法：玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理。 （3）吸附法：）吸附法：注射液常用优质针剂用活性炭处理，用量为 0.05%0.5%（W/V）。 （4）离子交换法）离子交换法 （5）凝胶过滤法）凝胶过滤法 （6）反渗透法）反渗透法 （7）超滤法）超滤法 （8）其他方法）其他方法 （七）注射剂的制备与质量检查 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包 装等步骤。 1.原辅料的准备 2.注射容器的处理 （1）安瓿的种类和式样 （2）安瓿的质量与注射剂

22、稳定性的关系 （3）安瓿的检查 （4）安瓿的切割与圆口 （5）安瓿的洗涤 （6）安瓿的干燥与灭菌 3.注射液的配制与过滤 （1）注射液的配制：分为浓配法和稀配法两种 （2）注射液的过滤： 1）一般漏斗类。 2）垂熔玻璃滤器 3）砂滤棒 4）板框式压滤机：在注射剂生产中，多用于预滤用。 5）微孔滤膜过滤器：以微孔滤膜作过滤介质的过滤装置。对不耐热的产品，可用 0.3m 或 0.22m 的 滤膜作无菌过滤，如胰岛素。 4.注射液的灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 5.注射液的灭菌与检漏 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 6 页 （1）灭菌：除采用无菌操作

23、生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，以保证产品的 无菌。在避菌条件较好的情况下生产可采用流通蒸气灭菌，15ml 安瓿多采用流通蒸气 100、30 分钟； 1020ml 安瓿常用 100、45 分钟灭菌。要求按灭菌效果 F0大于 8 进行验证。 （2）检漏 6.注射剂的质量检查 （1）澄明度检查。 （2）热原检查：家兔法和鲎试验法，目前各国药典法定的方法仍为家兔法。 （3）无菌检查。 （4）其他检查：有的尚需进行装量检查、有关物质检查、降压物质检查、异常毒性检查、pH 测定、 刺激性、过敏试验及抽针试验等。 （八）典型注射剂处方与制备工艺分析 1.维生素 C 注射液 维生素 C

24、又称抗坏血酸，临床上用于预防及治疗维生素 C 缺乏病，并用于出血性 疾病，鼻、肺、肾、子宫及其他器官的出血。肌内注射或静脉注射，一次 0.10.25g，一日 0.250.5g。 （1）处方 维生素 C （主药）（主药） 104g 依地酸二钠 （络合剂络合剂） 0.05g 碳酸氢钠 （pH 调节剂调节剂） 49.0g 亚硫酸氢钠 （抗氧剂）（抗氧剂） 2.Og 注射用水 加至 1000ml （2）制备工艺：在配制容器中，加处方量 80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素 C 溶解后， 分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀， 调节药液 pH

25、6.06.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通二 氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后于 100流通蒸汽 15 分钟灭菌。 （3）处方及工艺分析：维生素 C 分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛， 故加入碳酸氢钠（或碳酸钠）调节 PH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。本品易氧化水解，原辅料的 质量，特别是维生素 C 原料和碳酸氢钠，是影响维生素 C 注射液质量的关键。空气中的氧气、溶液 pH 和 金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧化剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络 合剂及 pH 调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施

26、，以提高产品稳定性。 但实验表明，抗氧化剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改 善本品色泽作用显著。 本品稳定性与温度有关。 实验表明， 用 100流通蒸气 30 分钟灭菌， 含量降低 3%； 而 100流通蒸气 15 分钟灭菌，含量仅降低 2%，故以 100流通蒸气 15 分钟灭菌为宜。 2.维生素 B2注射液 本品为维生素类药，参与体内生物氧化作用，用于预防和治疗口角炎、舌炎、结 膜炎、脂溢性皮炎等维生素 B2缺乏症。 （1）处方 维生素 B2 （主药）（主药） 2.575g 烟酰胺 （助溶剂）（助溶剂） 77.25g 乌拉坦 （局麻剂）（局麻剂） 38.6

27、25g 苯甲醇 （抑菌剂）（抑菌剂） 7.5ml 注射用水 加至加至 1000ml （2）制备工艺：将维生素 B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中， 加入活性炭 0.1g，搅拌均匀后放置 15 分钟，粗滤脱碳，加注射用水至约 900ml，水浴上加热至 8090， 慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2， 保温2030分钟， 完全溶解后冷却至室温。 加入苯甲醇， 用0.1mol/L 的 HCl 调节 pH 至 5.56.0，调整体积至 1000ml，然后在 10以下放置 8 小时，过滤至澄明、灌封，100 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第

28、 7 页 流通蒸气灭菌 15 分钟即可。 （3）处方及制备工艺分析：维生素 B2在水中溶解度小，0.5%的浓度已为过饱和溶液，所以必须加 入大量的烟酰胺作为助溶剂。此外，还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。如 10%的 PEG 600 以及 10%的甘露醇能增加其溶解度。维生素 B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性 或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生 素 B2的水解和光解作用。 本品还可制成长效混悬注射剂，如加 2%的单硬脂酸铝制成的维生素 B2混悬注射剂，一次注射 150mg， 能维持疗效 45 天，而注射同

29、剂量的水性注射剂只能维持药效 45 天。 3.柴胡注射液 本品为柴胡挥发油的灭菌溶液，用于流行性感冒的解热止痛。 （1）处方 北柴胡 （主药）（主药） 1000g 氯化钠 （等渗调节剂）（等渗调节剂） 8.5g 吐温 80 （增溶剂）（增溶剂） 10ml 注射用水 加至加至 1000ml （2）制备工艺：取柴胡（饮片或粗粉）1000g 加 10 倍量的水，加热回流 6 小时后蒸馏，收集初蒸馏液 6000ml 后，重蒸馏至 1000ml。含量测定（276nm 处光密度为 0.8）后，加氯化钠和吐温 80，使全部溶解， 过滤、灌封，100灭菌 30 分钟即得。 （3）处方及其工艺分析：本品所用原料

30、为伞形科柴胡属植物；柴胡根及果实中含微量挥发油并含 脂肪酸约 2%， 挥发油为柴胡醇； 柴胡中挥发油用一般蒸馏法很难提尽， 故先加热回流 6 小时后二次蒸馏， 使得组织细胞中的挥发油在沸腾状态下溶于水中，提高了含量。重蒸馏后的残液还可套用于下批药材； 吐温 80 为非离子型表面活性剂，对挥发油的增溶效果并不强，可用丙二醇代替； 也可以将柴胡重蒸馏后的蒸馏液用乙醚抽提，乙醚液经无水硫酸钠脱水后，回收乙醚，得到柴胡油， 将柴胡油溶于注射用油重配成 4%的柴胡油注射液。 三、输液（大容量注射剂） （一）输液的分类与质量要求 输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在 100ml 以上）注射液。 1

31、.输液的分类及临床用途 （1）电解质输液：用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。 （2）营养输液。 （3）胶体输液：用于调节体内渗透压。 （4）含药输液。 2.输液的质量要求输液的质量要求 输液的质量要求与注射剂基本上是一致的。 （二）输液的制备与质量检查 1.输液的制备工艺流程 原药与辅料称量滤过灌装加膜压胶塞盖铝盖扎铝盖灭菌质量检查贴标签包装 成品。 2.输液的质量检查 （1）澄明度与微粒检查除另有规定外，每 1ml 中含 10m 以上的微粒不得超过 20 粒，含 25m 以上的 微粒不得超过 2 粒。 （2）热原与无菌检查。 （3）含量与 pH 及渗透压检查。 （三）输液主要存在

32、的问题及解决方法 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 8 页 输液剂大生产中主要存在以下三个问题：澄明度、染菌和热原问题。 1.澄明度澄明度 注射液中常出现的微粒有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌和结 晶等，主要来源是：原料与附加剂；输液容器与附件；生产工艺以及操作；医院输液操作以及静 脉滴注装置的问题。 2.染菌染菌 输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有一些外观并无变化。最根本的办法就 是尽量减少制备生产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。 3.热原反应热原反应 尽量使用全套或一次性的输液器，能为使用过程中避免热原污染创造有利

33、条件。 （四）典型输液处方与制备工艺分析 1.葡萄糖输液 （1）处方 注射用葡萄糖 50g 100g 250g 500g 盐酸 适量 适量 适量 适量 注射用水 加至 1000ml （2）制备工艺：取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成 50%70%浓溶液，用盐酸调节 pH 至 3.84.0，同时加 0.1%（g/ml）的活性炭混匀，煮沸约 20 分钟，趁热过滤脱碳，滤液加注射用水至所需 量。测 pH 及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口，115、30 分钟热压灭菌。 2.静脉注射用脂肪乳 （1）处方 精制大豆油 （油相）（油相） 150g 精制大豆磷脂 （乳化剂）（乳化剂） 15g 注射

34、用甘油 （等渗调节剂）（等渗调节剂） 25g 注射用水 加至 1000ml （2）制备工艺：称取豆磷脂 15g，高速组织捣碎机内捣碎后，加甘油 25g 及注射用水 400ml，在氮气 流下搅拌至形成半透明状的磷脂分散体系；放入二步高压匀化机，加入精制豆油与注射用水，在氮气流下 匀化多次后经出口流人乳剂收集器内；乳剂冷却后，于氮气流下经垂熔滤器过滤，分装于玻璃瓶内，充氮 气，瓶口中加盖涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖；水浴预热 90左右，于 121灭菌 15 分钟，浸入热 水中，缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于 410下贮存。 3.右旋糖酐输液（血浆代用品）右旋糖酐输液（血浆代用品） 四、注射用无菌

35、粉末 注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用于在 水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。 依据生产工艺不同，可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。前者是将灌装了药液的安瓿 进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品，如辅酶类；后者是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而 得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，常见于抗生素药品，如青霉素。 （一）注射用无菌分装产品 将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。 1.无菌粉末的分装及其主要设备 （1）原材料的准备：无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥

36、法制备。 （2）分装：分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后小瓶应立即加塞并用铝盖密封。 2.无菌分装工艺中存在的问题及解决办法 （1）装量差异 （2）澄明度问题 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 9 页 （3）无菌度问题 （4）吸潮变质 （二）注射用冻干制品 1.冻干无菌粉末的制备工艺 由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为预冻、减压、升华、 干燥等几个过程。此外，药液在冻干前需经过滤、灌装等处理过程。 2.冷冻干燥中存在的问题及处理方法 （1）含水量偏高：装入容器的药液过厚、升华干燥过程中供热不足、冷凝器温度偏高或真空度不够， 均可能导致

37、含水量偏高。 （2）喷瓶：如果供热太快、受热不匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压 条件下产生喷瓶。 （3）产品外形不饱满或萎缩：一些黏稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完 全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩，遇这种情况通常可在处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂， 并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。 五、眼用制剂 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称为眼用制剂。它们多数为真溶液或胶体溶 液，少数为混悬液或油溶液。眼部给药后，在眼球内外部发挥局部治疗作用。 （一）眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素（一）眼用药物

38、的吸收途径及影响吸收的因素 1.吸收途径 药物溶液滴入结膜囊内后主要经过角膜和结膜两条途径吸收。一般认为，滴入眼中的药物 首先进入角膜内，通过角膜至前房再进入虹膜；药物经结膜吸收时，通过巩膜可达眼球后部。 2.影响吸收的因素 药物从眼睑缝隙的损失；药物从外周血管消除；pH 与 pKa 值；刺激性；表面张力； 黏度等。 （二）滴眼剂与洗眼剂（二）滴眼剂与洗眼剂 1.滴眼剂 系指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。 2.洗眼剂 系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。 （三）滴眼剂的制备、处方及制备工艺分析（三）滴眼剂的制备、处方及制备工艺分析 1.氯霉素滴眼液 2.醋酸可的松滴眼液（混悬液

39、） （四）眼用制剂的新进展（四）眼用制剂的新进展 现在，眼用制剂研究集中在延长药物与角膜上皮或结膜之间的接触时间，降低全身不良反应的同时， 改善眼部生物利用度，局部定位给药或持续给药。目前在凝胶（生物黏附性凝胶和在位形成凝胶）、乳液、 胶体给药系统（脂质体和纳米粒）、微粒和眼后段给药系统等领域有重大进展。 1.凝胶 （1）生物黏附性凝胶 （2）在位形成凝胶 1）温度敏感型在位形成凝胶 2）pH 敏感型在位形成凝胶 3）电解质引发型在位形成凝胶 4）混合型 2.胶体系统胶体系统 胶体系统的眼用制剂主要包括脂质体和纳米粒。它们能增加药物靶向作用，提高药物的眼 部生物利用度，免受酶的降解，由于黏度低

40、，可以以滴眼液形式给药，并作为药物贮库延缓释药。 （1）脂质体 （2）纳米粒 初级初级药师考试辅导药师考试辅导 相关专业知识相关专业知识 第 10 页 3.后段给药系统后段给药系统 目前治疗后段系统眼部疾病的主要手段是玻璃体内注射，其他给药途径包括缓释制剂 的结膜下注射，植入剂应用（渗透微型泵、生物降解巩膜塞、生物降解型聚己内酯骨架）。 六、其他灭菌与无菌制剂 （一）体内植入制剂（一）体内植入制剂 植入给药系统系一类经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型，释 放的药物经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开首过效应，生物利用度高。本系统给药后作用时 间较长，但需医

41、生进行植入和取出。 （二）创面用制剂（二）创面用制剂 1.溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂 用于溃疡、烧伤部位的溶液剂和软膏剂属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备。成品中不得检出金黄 色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。 2.溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂 粉雾剂、气雾剂可用于保护创面（如烧伤面）、清洁消毒、局部麻醉和止血等局部作用。 （三）手术用制剂（三）手术用制剂 1.海绵剂系指亲水性胶体溶液，经冷冻或其他方法处理后制得的质轻、疏松、坚韧而又具有极强的吸湿 性能的海绵状固体灭菌制剂，制备海绵剂的原料有糖类和蛋白质，如淀粉、明胶、纤维、蛋

42、白等。海绵剂 主要用于外伤止血，故属于灭菌制剂范畴。 2.骨蜡为骨科止血剂，在骨科手术及脑手术时用于骨出血。 七、注射给药系统的新进展 注射给药带来的刺痛往往使患者感到恐惧，尤其对于需要多次注射时，患者的顺应性更差，从而影响 治疗。注射用缓控释给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药 剂研究的一大热点。 1.静脉注射静脉注射 直接用于静脉注射的缓控释给药系统主要有脂质体和纳米粒等，涉及的药物主要为抗肿瘤 和抗感染药物。 2.肌内注射肌内注射 肌肉有丰富的毛细血管网和淋巴管网，所以药物吸收较快。用于肌内注射的缓控释给药系 统主要有微球、乳剂以及原位凝胶等，注射后

43、药液在肌肉内形成药物储库，缓慢释放药物。 3.皮下注射皮下注射 皮下组织的间隙较多，血管较少，所以药物吸收较慢。用于皮下注射的缓控释给药系统报 道较多，常见的剂型有微球、纳米粒、原位凝胶等。 4.鞘内注射鞘内注射 鞘内注射可直接使药物经脊椎底部的蛛网膜腔而进入脑脊液中，从而提高脑内浓度，有利 于相关疾病的治疗，如脑部肿瘤以及需经中枢系统发挥作用的镇痛药等。 5.靶部位注靶部位注射射 与传统的系统治疗相比，将药物直接注入靶部位如肿瘤内并且缓慢释药，可以得到很高 的瘤内的药物浓度，提高抗肿瘤效果，降低系统毒性，尤其为已失去手术机会且无法耐受全身化疗的患者， 提供了新的治疗手段。报道用于靶部位注射治疗的剂型有微球、原位凝胶等。 注射用缓控释给药系统在提高患者顺应性的同时，也存在以下风险：一旦给药，难以撤回；对新的高 分子材料在体内的长期毒性缺乏系统研究；因受载药量和给药途径的限制，该类制剂动物安全性试验的药 物暴露量往往难以符合常规要求，所以，药物长时间滞留体内的安全性需在临床试验中密切关注；给药系 统可能发生突释现象，从而给治疗带来危险；释药可能太慢，从而影响药物的疗效等。